04 1997 июня
FSBEI DPO IPK FMBA Ruska, Moskva
Pro citaci: Matushevskaya E.V. PEMPHIGUS. RMJ. 1997;11:4.
Článek představuje moderní pohledy na patogenezi pemfigu (akantolytického nebo pravého pemfigu). Jsou zvažována kritéria pro diagnostiku (včetně diferenciální) této nemoci a jsou uvedena doporučení pro léčbu.
Práce prezentuje dnešní pohledy na patogenezi pemfigu (akantolytického nebo pravého), zvažuje kritéria pro jeho diagnostiku (včetně diferenciální diagnózy a dává doporučení k jeho léčbě).
E.V. Matushevskaya, Dr. med. věd, docent katedry kožních a pohlavních nemocí Ruské státní lékařské univerzity.
Ano. V. Matushevskaya, MD, docentka Ústavu dermatovenerálních nemocí, Lékařská univerzita
П Emfigus (akantolytický nebo pravý pemfigus) je jedním z nejtěžších onemocnění a jeho etiologie zůstává dodnes neobjasněna. Pemfigus tvoří 0,7 až 1 % všech kožních onemocnění. Pemfigus se vyskytuje v jakémkoli věku, ale nejvyšší incidence se vyskytuje ve věku nad 50 let a nejzávažnější průběh je pozorován ve věku 30 až 45 let. V posledních desetiletích se případy pemfigu staly častějšími a výskyt u žen se zvýšil.
Na základě dostupných vědeckých důkazů je pemfigus považován za autoimunitní onemocnění. Zdá se, že jedním z mechanismů vysvětlujících vývoj onemocnění je změna imunitního systému organismu pod vlivem exogenních faktorů za přítomnosti genetických vlastností imunitního systému.
První přímý důkaz o autoimunitní povaze pemfigu byl získán na počátku 60. let, kdy byla pomocí přímé i nepřímé imunofluorescence prokázána přítomnost cirkulujících protilátek proti epidermálním antigenům v krevním séru pacientů a také přítomnost autoprotilátek IgG. ve vázané formě na buněčném povrchu keratinocytů v celé tloušťce epidermis.
Morfologickým základem pemfigu je akantolýza, indukovaná vazbou autoprotilátek na buněčné povrchy keratinocytů. To vede k uvolnění proteolytického enzymu, což je přímé činidlo způsobující akantolýzu. Povaha tohoto proteolytického enzymu není dosud plně objasněna, stejně jako primární příčina výskytu protilátek na počátku onemocnění.
V posledních letech se výzkum zaměřil na objasnění základní molekulární biologie a funkce autoantigenů pemfigu. Bylo tedy zjištěno, že cílové autoantigeny spojené s pravým pemfigem jsou normálními složkami buněčných povrchů vrstevnatého dlaždicového epitelu a nacházejí se v subcelulárních organelách keratinocytů odpovědných za mezibuněčnou adhezi. Bylo zjištěno, že pemphigus vulgaris a pemphigus foliaceus se jasně liší ve své antigenní specificitě na molekulární úrovni. Desmoglein I, autoantigen charakteristický pro pemphigus foliaceus, je jednou ze známých a dobře charakterizovaných složek desmozomů normálních keratinocytů. V normálních keratinocytech se nachází v jádru desmozomů. Autoantigen spojený s pemphigus vulgaris je polypeptid, který není strukturou identický s žádným známým proteinem a nachází se nejen v desmozomech, ale také v jiných částech buněčného povrchu keratinocytů. Jedním z možných mechanismů patogeneze pemphigus vulgaris může být přímá vazba autoprotilátek na odpovídající antigenní determinanty, která čistě mechanicky narušuje mezibuněčnou adhezi a vede k akantolýze.
Diagnóza pravého pemfigu je založena na souhrnu výsledků klinického, cytologického, histologického a imunologického vyšetření. Nález akantolytických buněk (Tzanckovy buňky) v nátěrech erozí a puchýřů po barvení metodou Romanovského-Giemsy (Tzanckův test) je doplňkovým vyšetřením, v žádném případě však nenahrazuje histologické vyšetření.
Nezbytnou podmínkou pro kvalifikovanou diagnózu pravého pemfigu je imunofluorescenční studie. Pomocí nepřímé imunofluorescence jsou protilátky proti složkám epidermis detekovány při ošetření luminiscenčním anti-IgG lidským sérem. Pomocí přímé imunofluorescence jsou v kožních řezech detekovány IgG protilátky lokalizované v mezibuněčných prostorech spinózní vrstvy epidermis.
Díky nedávným pokrokům ve studiu antigenů spojených s pemphigus vera je nyní možné provádět imunochemické testy, které umožňují jasnou diferenciaci pemphigus dermatóz, stejně jako různých forem pemphigus vera. V zahraničí byla vyvinuta a do klinické praxe zavedena imunoblotová analýza protilátek proti antigenům asociovaným s pemphigus vulgaris a pemphigus foliaceus. V domácí dermatologii byly kvůli nedostatku komerčních testovacích systémů pro diagnostiku pravého pemfigu provedeny studie s cílem vytvořit diagnostické enzymatické imunosorbentní metody pro analýzu protilátek proti antigenům epidermis a cystické tekutiny pacientů s pravým pemfigem. Zvláště významné je, že tento způsob diagnostiky a laboratorního sledování během léčby umožňuje vyhodnotit účinnost terapie a také určit vhodnost pokračování udržovací medikamentózní terapie ve stadiu klinické remise.
Pravý pemfigus se klinicky dělí na několik forem: vulgární, vegetativní, seboroický a listový. Pemphigus vulgaris je nejčastějším typem, se kterým se v dermatologické praxi setkáváme.
Dermatóza začíná poškozením sliznice dutiny ústní a hltanu a poté se do procesu zapojí kůže trupu, končetin a pokožky hlavy.
Charakterizovaný těžkým, chronickým průběhem s porušením celkového stavu pacienta. U pemphigus vulgaris se na nezměněné kůži a sliznicích objevují ochablé puchýře se serózním obsahem, které se rychle (během 1 – 2 dnů) otevírají a tvoří mokvající eroze s jasně červeným dnem. Velikost bublin se může lišit – od malých po velké (průměr 10 cm nebo více). Důležitým diagnostickým příznakem pemphigus vulgaris je Nikolského symptom: oddělení zevně nezměněné epidermis při tlaku na její povrch v blízkosti močového měchýře nebo v oblastech od něj vzdálených.
Léčba pravého pemfigu dosud způsobovala velké potíže. Vzhledem k tomu, že hlavní vazby patogeneze jsou interpretovány z hlediska autoimunitní patologie, jsou všechna existující terapeutická opatření redukována na imunosupresivní účinky na autoalergické procesy pomocí kortikosteroidů a cytostatik.
Pemfigus je jedním z mála onemocnění, u kterého jsou kortikosteroidy předepisovány ze zdravotních důvodů a existující kontraindikace se v těchto případech stávají relativními. Pozitivní účinek glukokortikoidů se vysvětluje především blokádou klíčových fází biosyntézy nukleových kyselin a proteinů, vypnutím aferentní fáze imunogeneze, redukcí lymfoidních orgánů, destrukcí středních a malých thymových lymfocytů a inhibicí tvorby imunitní komplexy. Předpokládá se také, že kortikosteroidy mají stabilizační účinek na membrány lysozomů a inhibují syntézu autoprotilátek.
V současné době se v klinické praxi k léčbě pacientů s akantolytickým pemfigem používají léky, které mají převážně glukokortikoidní účinek: prednisolon, stejně jako triamcinalon (kenacort, polcortolon), dexamethason, betamethason. Pacientům s pemfigem jsou předepisovány vysoké nasycovací dávky glukokortikoidů od 60 – 100 do 150 – 300 mg/den ekvivalentu prednisolonu.
Dlouhodobé užívání kortikosteroidních léků však vede k rozvoji závažných komplikací a nežádoucích účinků a při jejich rychlém vysazení dochází k tzv. abstinenčnímu syndromu a onemocnění se opakuje.
Komplikace z gastrointestinálního traktu jsou velmi závažné. Změny trofismu žaludeční sliznice a poruchy sekrece mohou vést ke vzniku vředů. Protizánětlivý účinek kortikosteroidů vede k tomu, že vředy nemusí být doprovázeny bolestí a mohou být asymptomatické až do rozvoje tak závažných komplikací, jako je perforace nebo krvácení.
Během užívání kortikosteroidů se může objevit Itsenko-Cushingův syndrom, který lze zvrátit po vysazení léku. Katabolický účinek steroidů, zvýšené odbourávání bílkovin a rozvoj osteoporózy zvyšují riziko patologických zlomenin kostí a výskytu aseptické nekrózy a spondylopatie. V některých případech jsou zaznamenány duševní poruchy, hypokalémie, retence sodíku a vody. Všechny kortikosteroidy potlačují imunitní systém a mohou přispívat k rozvoji infekčních komplikací.
Výše uvedené komplikace vyžadují adekvátní korekci. Pacienti dlouhodobě léčeni kortikosteroidy by měli být na vysokoproteinové dietě, měla by jim být předepsána anabolika, léky jako thyrokalcitonin (kalcitrin), v případě infekce by měla být podávána antibiotická terapie.
Aby se předešlo abstinenčnímu syndromu, doporučuje se vysadit léky nebo velmi opatrně a postupně snižovat jejich denní dávku. Při léčbě pemfigu se tedy při zřetelném zlepšení denní dávka hormonu postupně snižuje, přibližně jednou za 1 – 4 dní o 5 – 2,5 mg prednisolonu až do dosažení minimální udržovací účinné dávky kortikosteroidu, jehož podávání zajišťuje remisi onemocnění.
V budoucnu se doporučuje střídavě podávat udržovací dávku kortikosteroidů. Periodicky (každých 4 – 6 měsíců) by však měla být snížena o 2,5 mg ekvivalentu prednisolonu. Snížením udržovací dávky je tedy možné snížit množství podávaného hormonu 3 až 4krát ve srovnání s počáteční udržovací dávkou a někdy i zcela ukončit léčbu kortikosteroidy.
Kombinované použití cytostatik, imunosupresiv (sandimunních) léků s kortikosteroidy umožňuje dosáhnout dobrých terapeutických výsledků v kratším čase a s nižšími denními dávkami kortikosteroidů.
Mnoho léků, jako jsou alkylační činidla a antimetabolity, má cytostatické vlastnosti. Z alkylačních činidel je v léčbě pemfigu nejrozšířenější cyklofosfamid.
Tento lék je schopen vstupovat do alkylačních reakcí s určitými skupinami proteinů a nukleových kyselin buňky, inhibovat různé enzymatické systémy a dramaticky narušovat vitální aktivitu buněk, především vysoce aktivních a lymfoidních. Antimethbolity, mezi které patří antagonisté purinových bází (azathioprin) a antagonisté kyseliny listové (methotrexát), se svou strukturou podobají přirozeným buněčným metabolitům a tím, že jim konkurují, narušují intracelulární metabolismus. Důsledkem toho je hromadění látek toxických pro buňky, což vede k odumírání buněk, především aktivně proliferujících.
Azathioprin se předepisuje v dávce 1,5 – 2 mg/kg denně ve 2 – 4 dávkách v kombinaci se steroidy. Methotrexát se podává 50 mg ve 2 dávkách nebo současně jednou týdně parenterálně.
Sandimmune k léčbě pacientů s pravým pemfigem se používá v kombinaci s kortikosteroidy a denní dávka kortikosteroidů je snížena 3-4krát a odpovídá 25-50 mg ekvivalentu prednisolonu.
Denní dávka sandimmune v komplexní terapii pacientů s pravým pemfigem v akutním stadiu by neměla překročit 5 mg na 1 kg tělesné hmotnosti pacienta a průměrně 3 – 5 mg/kg denně. To bere v úvahu klinický obraz, závažnost a prevalenci onemocnění, věk pacienta a přítomnost doprovodných onemocnění.
První 2 dny pro posouzení snášenlivosti léku se Sandimmune předepisuje v poloviční dávce, následně se denní dávka rozdělí na 2 dávky, ráno a večer, s intervalem 12 hodin. Sandimmune začíná po intenzivní epitelizaci stávajících erozí. Obvykle se nasycovací dávka užívá v průměru po dobu 14 – 20 dnů, po které následuje postupné snižování denní dávky léčiva na 2 – 2,5 mg na 1 kg tělesné hmotnosti pacienta. Kompletní vyčištění pleti by nemělo být považováno za konečný cíl ošetření.
Po dosažení remise by měl pacient užívat minimální účinnou udržovací dávku přípravku Sandimmune, která by měla být zvolena individuálně. V tomto dávkování lze lék užívat dlouhodobě (2 – 4 měsíce) jako udržovací terapii.
Snížení dávky kortikosteroidních léků se provádí podle obecně uznávaného schématu.
Pro doléčování pemfigu se s úspěchem používají mimotělní detoxikační metody (hemosorpce, plazmaferéza).
Terapeutický účinek hemosorpce se vysvětluje možností silného cíleného ovlivnění imunoreaktivity organismu odstraněním imunoglobulinů, komplementu, interleukinů, prostaglandinů, cirkulujících imunitních komplexů antigen-protilátka nebo eliminací určitých buněčných populací a subpopulací T-imunitního systému. . Mezi výhody hemosorpce oproti jiným metodám léčby patří fenomén postsorpčního prudkého zvýšení citlivosti těla na medikamentózní terapii, což umožňuje rychle a výrazně snížit dávku a někdy i zrušit kortikosteroidní léky a imunosupresiva u pacientů s pemfigem. Hemosorpce není kontraindikována u pacientů se závažnými doprovodnými onemocněními (diabetes mellitus, hypertyreóza, ateroskleróza atd.) a prakticky není provázena závažnými nežádoucími účinky.
Hemosorpce se provádí po veno-venózním okruhu jednou mimotělní hemoperfuzí 5 až 8 litrů krve při rychlosti průtoku krve kolonami se sorbentem 40 – 50 ml/min.
Další metodou estrakorporální detoxikace, která si získala všeobecné uznání a používá se při léčbě pemfigu, je plazmaferéza. Plazmaferéza je výměnná transfuze plazmy s reinfuzí vlastních krvinek (erytrocytů, krevních destiček, leukocytů) v intervalu 7–14 dnů. Při každém zákroku se odebere 500 až 2000 ml plazmy a na její místo se vstříkne čerstvá plazma od dárce nebo náhražky plazmy. Tímto způsobem jsou z krve pacientů s pemfigem odstraněny cirkulující autoprotilátky a imunitní komplexy. Nejlepší výsledky byly pozorovány u pacientů s těžkými formami pemfigu, rezistentními na vysoké dávky kortikosteroidů.
V posledních letech se rozšířil nový typ imunoterapie nazývaný fotochemoterapie. Podstatou metody je mimotělní fotoinaktivace buněk periferní krve pomocí G-methoxypsoralenu v kombinaci s ultrafialovým ozářením krvinek a jejich znovuzavedením do krevního řečiště. Účinnost fotoforézy je velmi vysoká díky čištění krve od složek autoimunogeneze, toxických látek a patologických imunoglobulinů.
Přes úspěchy domácích i zahraničních badatelů při objasňování mechanismů patogeneze a zlepšování léčebných metod u pacientů s pravým pemfigem zůstává problém pemfigu stále aktuální a je dán závažností onemocnění, jeho nevyléčitelností a potenciální mortalitou.
1. Grebennikov V. A., Belyavsky A. D., Kaminsky M. Yu. Studium imunokorekčních a detoxikačních účinků hemosorpce, plazmaferézy a enterosorpce u pemfigu. Vestn. dermatol. – 1990. – č. 5. – S. 33-8.
2. Matushevskaya E. V. et al. Autoprotilátky a autoantigeny u pemfigu a pemfigoidu. Vestn. dermatol. 1995. č. 5, s. 23-8.
3. Wolf R, Landau M, Tur E. Včasná léčba pemfigu nezlepšuje prognózu. J European Academy Dermatol 1995;4(2):131-6.
